Dược động học và dược lực học (PK/PD)
Dược động học (Pharmacokinetics) và dược lực học (Pharmacodynamics), gọi tắt là PK/PD, là hai chỉ số liên quan đến tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh. Trước đây, nghiên cứu về kháng sinh tập trung chủ yếu vào dược lực học, tức là khả năng ức chế hoặc diệt vi khuẩn in vitro, để xác định giá trị MIC/MBC (nồng độ tối thiểu ức chế hoặc diệt vi khuẩn) và lựa chọn mức liều. Tuy nhiên, các giá trị này chỉ phản ánh hoạt lực của kháng sinh trên môi trường in vitro, không đủ để đo lường hiệu quả của kháng sinh trên môi trường lâm sàng. Hiệu quả kháng khuẩn trong điều kiện lâm sàng phụ thuộc nhiều vào nồng độ kháng sinh trong cơ thể người bệnh, tức là vào dược động học của kháng sinh. Chính vì vậy, các chỉ số PK/PD, được xác định dựa trên nồng độ kháng sinh trong huyết tương và nồng độ ức chế tối thiểu, đã phản ánh chính xác hơn hiệu quả của thuốc trong điều kiện thực tế.
Các thông số liên quan đến kháng khuẩn in vitro
MIC và MBC
MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có khả năng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được, trong khi MBC (Minimum Bactericidal Concentration) là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là các thông số quan trọng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro đối với các chủng vi khuẩn. Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có khả năng kìm khuẩn, còn khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có khả năng diệt khuẩn. Loại kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, trên cơ địa người bệnh có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh này bao gồm macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Loại kháng sinh diệt khuẩn được sử dụng cho các nhiễm khuẩn nặng, trên những người bệnh yếu, suy giảm miễn dịch. Các nhóm kháng sinh này bao gồm beta-lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5nitro-imidazol, co-trimoxazol.
Các yếu tố ảnh hưởng đến kháng khuẩn in vitro
MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro), nên các điều kiện tác động lên vi khuẩn có nhiều khác biệt so với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng. Ví dụ, công thức nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường có môi trường hiếu khí, với nồng độ protein thấp và pH 7.2. Trong khi đó, điều kiện nhiễm khuẩn trong cơ thể người bệnh thường là môi trường kỵ khí, có pH acid và thuốc kháng sinh có thể liên kết với protein trong cơ thể. Thời gian xác định MIC và MBC trong điều kiện in vitro là cố định, từ khi ủ ấm (thường là từ 18-24 giờ), trong khi nồng độ kháng sinh không thay đổi trong suốt quá trình nuôi cấy. Mật độ vi khuẩn được sử dụng trong nuôi cấy in vitro thường là 105 CFU/ml, khác với mật độ vi khuẩn trong mô nhiễm khuẩn (thường từ 108-1010 CFU/g mô hoặc mủ). Việc nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trưởng vi khuẩn theo hàm mũ, khác với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, với vi khuẩn thường không tăng sinh và phối hợp với tác dụng hậu kháng sinh, tức là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ngay cả khi không còn kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn. Do đó, chỉ số MIC và MBC, xác định trong điều kiện in vitro, không thể dự đoán hoạt tính đầy đủ của kháng sinh trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian.
Tác dụng hậu kháng sinh – PAE (Post-Antibiotic Effect)
PAE là một thông số dược lực học của kháng sinh và được tính bằng giờ hoặc phút. PAE có thể được xác định trong mô hình in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro mô tả tác dụng ức chế sự tăng trưởng vi khuẩn sau khi vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh trong thời gian ngắn. PAE in vitro phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi phục về số lượng sau khi tiếp xúc với kháng sinh và được chứng minh bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học tăng trưởng vi khuẩn sau khi đã loại bỏ kháng sinh. Cơ chế của PAE có thể là (1) vi khuẩn bị kháng sinh tác động nhưng chỉ bị thương tổn ở cấu trúc tế bào và sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt, (2) kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn hoặc trong khoang bào tương, và (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp enzym mới trước khi tăng trưởng trở lại.
PAE in vivo, trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật, phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lượng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm tiếp xúc với kháng sinh so với nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ kháng sinh ở huyết tương hoặc mô nhiễm khuẩn giảm xuống dưới MIC.
Về PAE, có một số điểm nhận thấy:
- PAE in vivo kéo dài hơn PAE in vitro do có sự tác động của các nồng độ dưới MIC hoặc có sự tham gia của bạch cầu.
- PAE ngắn hoặc không có có thể xảy ra với các kháng sinh beta-lactam.
- Các kháng sinh nhóm aminoglycosid, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và imidazol có PAE trung bình hoặc kéo dài.
- PAE có thể nhờ khả năng gắn mạnh với protein, phân bố mạnh trong tế bào vi khuẩn hoặc có khả năng tạo ra tác dụng hậu kháng sinh.
Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh
Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, có hai kiểu tác dụng chính:
- Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity): với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu. Các kháng sinh như aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid, metronidazol, amphotericin B thuộc kiểu diệt khuẩn này.
- Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent bactericidal activity): với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu. Khả năng diệt khuẩn đạt tối đa khi nồng độ kháng sinh lớn hơn MIC khoảng bốn lần; khi tăng nồng độ kháng sinh hơn nữa, tốc độ và mức độ diệt khuẩn không tăng đáng kể. Các kháng sinh nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid thuộc kiểu diệt khuẩn này.
Ứng dụng chỉ số PK/PD trong sử dụng kháng sinh
Các chỉ số PK/PD
Các chỉ số PK/PD đối với kháng sinh được xác định dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (PK) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (PD). Có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh:
- T>MIC: thời gian mà nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC.
- Cpeak/MIC: tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.
- AUC0-24/MIC: tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian” trong 24 giờ và MIC.
Ứng dụng trong thiết kế chế độ liều điều trị
Dựa trên các chỉ số PK/PD, người ta đề xuất mức liều dùng cho các kháng sinh, đặc biệt là trong trường hợp kháng khuẩn. Đối với những trường hợp đặc biệt (như người bệnh có thay đổi thông số dược động học hoặc mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng), việc thay đổi chế độ liều kháng sinh và giám sát thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu là cần thiết.
Ứng dụng trong ngăn ngừa kháng thuốc
Chỉ số PK/PD cũng được sử dụng để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc. Đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để đạt được chỉ số PK/PD mong muốn có thể giảm nguy cơ phát triển chủng kháng thuốc.
Đặc điểm của kháng sinh và yếu tố ảnh hưởng
Kháng sinh có đặc điểm riêng, và có những yếu tố ảnh hưởng tới kháng khuẩn. Ví dụ, cho nhóm kháng sinh beta-lactam, chỉ số T>MIC chiếm vai trò quan trọng trong dự báo hiệu quả điều trị. Đối với fluoroquinolon, chỉ số AUC0-24/MIC liên quan đến hiệu quả, và chỉ số Cpeak/MIC cũng có giá trị dự báo. Cần thêm nghiên cứu để làm rõ mối liên quan giữa các cơ chế kháng khác nhau và thông số động học của kháng sinh.
Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, cần đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để đạt được chỉ số PK/PD mong muốn. Cần thêm nghiên cứu để xác định giá trị tối ưu của các chỉ số PK/PD này.
